В началото на V в. пр. н. е. на Балканите настъпват промени, които са изключително благоприятни за бързия разцвет на Аполония. Терес, царят на одрисите, успява да обедини траките в единна тракийска държава, а с това нараства търговският обмен между одриската държава и гръцките понтийски колонии, в това число Аполония.

Аполония води продължителна война с Месембрия за солниците в Анхиало заради високата цена на солта и поради факта, че тя е била изключителна рядкост. Войната завършва без подписване на мирен договор.

През елинистическия период продължава разцветът на града, но когато на Балканите се появяват римляните, започва нов етап от историята на древногръцката колония. Съюзница на Митридат срещу римляните, Аполония загубва своята независимост след похода на Лукул. Римският военачалник безмилостно разрушава, опожарява и разграбва селището. Оттук той отнася в Рим прочутата бронзова статуя на Аполон Лечител, творение на Каламис, висока 13 м със стойност 50 таланта – една огромна за времето сума.

Едва в началото на ІV в., с големите политически и етнически промени в Римската империя и израстването на Константинопол в източната й част, Аполония възвръща предишното си значение. С това е свързано и новото име на града – Созополис („Град на спасението”).

Созопол става главно българско пристанище на Черно море, през което са се движели търговските отношения между България и италианските републики Венеция и Генуа.

С разпадането на Римската империя Созопол oстава в територията на новосъздадената империя - Византия. Градът се включва в границите на България през 812 г., когато хан Крум, воювайки с Византия, го превзема. Созопол става главно българско пристанище на Черно море, през което са се движели търговските отношения между България и италианските републики Венеция и Генуа.

През Средновековието около Созопол са построени и няколко манастира. Един от тях е „Св. Иван Предтеча” - разположен на едноименния остров до града и разрушен през XIV или XV в. За владеенето на Созопол са се водили много битки между България и Византия. След падането на България под турска власт през 1396 г. Созопол остава свободен до 1453 г.

В началото на XIX в. Созопол загубва ролята си на голямо търговско пристанище на Южното Черноморие. Риболовът остава единственият поминък на созополчани и те стават най-добрите рибари в Черно море. В града дори се открива Рибарско училище, което подготвя кадри за модерен риболов с кораби. През годините на войните, водени между България и останалите балкански държави (1912-1918 г.), гръцкото население, живеещо в Созопол, се изселва постепенно, като остават само няколко семейства. През същия период в града се заселват български семейства - бежанци от части на Тракия, останали след войните в границите на Турция и Гърция.

„Градът на спасението” пази следите на хилядолетната история на Черноморското крайбрежие - множество археологически находки и паметници.